Resident Evil 6 biedt de ultieme mix van actie en survival horror, in één epische horror-ervaring. Resident Evil favorieten Leon S. Kennedy, Chris Redfield en Ada Wong worden vervoegd door nieuwe personages, waaronder Jake Muller, om een nieuwe bedreiging, het potente C-virus, te bekampen in een verhaal dat zich afspeelt in Noord-Amerika, de door-oorlog-verscheurde Oost-Europese staat Edonia en de Chinese stad Lanshiang

Resident Evil 6 bestaat uit vier afzonderlijke, maar gelinkte verhaallijnen, elk met hun eigen personages voor single player of co-op, zowel offline als online. Elk hoofdstuk wordt gekenmerkt door een afzonderlijke kijk op dezelfde gebeurtenissen en een specifieke gameplay-stijl.